A GTA V ismét Los Santos városába kalauzol el, ahol három gengszter akcióban dús mindennapjaiba nyerhetünk betekintést. Mike, a visszavonult bankrabló egyre jobban unja a gazdag középkorú férfiak kapuzárásos életét, és kezdi utálni elkényeztetett, drogfüggő kölykeit és plasztika- illetve vásárlásmániás nejét. Megkeresi hát egykori társát, az elmebeteg, lakókocsikban tengődő redneck Trevort, hogy újdonsült haverjukkal, a piti autótolvaj Franklinnel közösen belevágjanak egy utolsó nagy buliba.

Ehhez természetesen újszerű játékmenet is társul, hisz három főszereplővel már nem olyan egyszerű GTA-t játszani. A Rockstarnál egy Google Earthhöz hasonló rendszert agyaltak ki, melynek segítségével bármikor kizoomolhatunk Los Santos napsütötte vidéke fölé, hogy válthassunk a karakterek között. Ha meguntuk a nagyszájú Franklint és inkább Mike-kal vinnénk suliba a gyerekeket, megtehetjük, s addig a többi szereplőt a mesterséges intelligencia irányítja. Persze ez nem jelenti azt, hogy az ötödik rész nem klasszikus GTA: elköthetünk járműveket, legyen az repülő vagy motorcsónak, rosszalkodhatunk a rakétavetővel és küldetéseket oldhatunk meg, melyek többsége a San Andreas őrült misszióit idézi. A GTA V ráadásul kidolgozott, bandarendszeren alapuló többjátékos móddal is fel van szerelve, a város mérete pedig akkora, mint teljes San Andreas állam volt a PS2-re fejlesztett GTA: SA-ban.